Dans Pest, les joueurs incarnent les chefs des maisons dirigeantes d’un empire autrefois grand, frappé par une épidémie cataclysmique. L’épidémie a laissé une grande partie de l’empire en ruines, il appartient donc désormais aux joueurs de lui redonner sa gloire d’antan.

Pest se joue en 6 manches. À chaque manche, avant que les joueurs ne jouent leur tour, une carte épidémie sera révélée, indiquant comment l’épidémie se propagera au cours de cette manche. À leur tour, les joueurs pourront choisir parmi de nombreuses actions sur leur plateau de jeu en utilisant un système de sélection d’actions unique. Ainsi, les joueurs pourront déplacer leur équipe de confinement sur le plateau, mettre en quarantaine et soigner les personnes infectées, reconstruire, affecter des travailleurs, récolter des ressources, et bien plus encore.

À mesure que l’influence de leur maison augmente, les joueurs pourront jouer plus d’actions, générer plus de ressources et héberger plus de personnes. Cela entraînera de nouvelles avancées technologiques qui sont indispensables pour maîtriser l’épidémie.